Hampir
semua protein manusia memiliki segmen yang bisa membentuk amiloid yang berperan
dalam menimbulkan penyakit. Akan tetapi sel-sel telah mengembangkan beberapa
pertahanan rumit, seperti yang ditemukan Jim Schnabel. Menjadi amiloid
merupakan salah satu hal terburuk dari sekian perubahan protein menjadi tidak
baik. Dalam hal ini elemen-elemen yang sifatnya lengket dalam protein muncul
dan menyemaikan pertumbuhan seperti fibril-fibril yang mematikan. Penelitian
sekarang menunjukan suatu gambaran yang lebih mengkhawatirkan. Dalam suatu
kerja yang dilaporkan pada bulan Februari, tim yang dipimpin David Eisenberg di
Universitas California, Los Angeles, menyaring ribuan protein untuk mencari
bagian-bagian dengan kelengketan khusus yang dapat membentuk amiloid. "Efektifnya,
semua protein kompleks memiliki bagian-bagian pendek ini yang jika terbuka dan
cukup fleksibel mampu memicu pembentukan amiloid," kata Eisenberg seperti
yang dikutip Nature. Akan tetapi, tidak semua protein membentuk amiloid.
'Amylome', seperti yang dinamakan Eisenberg, terbatas karena hampir semua
protein menyembunyikan bagian-bagian lengket ini dari langkah yang membahayakan
atau setidaknya tetap mengontrol kelengketan mereka. Penemuannya dan penelitian
lain mengindikasikan bahwa evolusi memperlakukan amiloid-amiloid sebagai suatu
ancaman fundamental. Amiloid telah ditemukan di beberapa penyakit umum yang
berhubungan dengan penuaan/umur, dan ada bukti bahwa penuaan itu sendiri
membuat beberapa akumulasi amiloid tidak dapat dihindarkan.
"Keadaan
amiloid seperti keadaan kegagalan suatu protein, dan dengan tidak adanya
mekanisme proteksi, banyak protein kita menjadi demikian," kata Chris
Dobson yang merupakan ilmuwan biologi struktural di Universitas Cabridge,
Inggris. Beberapa laboratorium sekarang mencoba mencari cara untuk menambah
atau meningkatkan mekanisme proteksi ini, dengan harapan memperlakukan atau
mencegah tempat bersarangnya penyakit-penyakit yang berhubungan dengan amiloid.
"Berbagai kemajuan dalam memahami amiloid bisa membawa kepada suatu kelas
baru yang sangat kuat dari pengobatan untuk banyak kondisi-kondisi yang
berhubungan dengan faktor usia," kata Sam Gandy yang merupakan seorang
ilmuwan neurobiologi dan pengajar di Sekolah Pengobatan Mount Sinai, New York.
Jumlah
Fibril Yang Banyak
Penelitian
terakhir amiloid telah sebagian mengkonfirmasikan prediksi yang dibuat 75 tahun
lalu oleh ilmuwan biofisika berkebangsaan Inggris William Astbury. Protein pada
mulanya berbentuk rantai asam amino linier, namun kemudian kebanyakan melipat
menjadi bentuk 'bundar' tiga dimensi yang kompleks. Astbury mengemukakan bahwa
hampir setiap protein bundar bisa dibuat untuk membentuk fibril yang bersifat
mengganggu dengan cara merusak atau 'mengubah sifatnya' dengan panas atau
dengan bahan kimia. Pada tahun 80an, para peneliti mengetahui bahwa fibril yang
ditimbulkan dengan stimulasi ini memiliki struktur ganjil yang sama seperti
yang ditemukan pada penyakit yang berhubungan dengan amiloid, seperti tumpukan
amiloid-ß pada otak orang-orang yang menderita Penyakit Alzheimer. Akan tetapi
potensi besar protein secara alami membentuk struktur dasar ini belum terlihat
langsung saat itu. "Paradigma sebelumnya ialah bahwa seluruh protein
membuka dan kemudian terlipat kembali menjadi struktur berserat," kata
Eisenberg. "Kebanyakan protein telah mengembangkan suatu cara untuk
melipat dengan efektif menutup bagian-bagian yang rentan amiloid." Pada
tahun 1999, jelaslah bahwa banyak protein bisa dibuat untuk membentuk amiloid.
Dobson mengemukakan bahwa proses pembukaan membuka kelengketan esensial dalam
tulang punggung rantai asam amino protein. Para peneliti juga menghubungkan
lebih banyak protein yang membentuk amiloid kepada penyakit, termasuk protein
tau pada penyakit Alzheimer, a-synuclein pada Penyakit Parkinson, polyglutamine
pada Penyakit Huntington, protein prion pada Penyakit Creutzfeldt-Jakob dan
amylin pada Penyakit Diabetes tipe 2. Eisenberg dan koleganya mempelajari
protein seperti itu menggunakan pengujian kadar logam pembentukan fibril dan
teknik difraksi sinar X dan menemukan bahwa kecenderungannya membentuk amiloid
datang dari bagian terentu di dalamnya. Bagian ini biasanya sepanjang enam asam
amino, dan bisa terbuka ketika protein sebagian tidak terbuka.
Bagian
'amyloidogenic' ini yang ditemukan oleh tim Eisenberg, memiliki suatu struktur
'steric zipper' yang bisa melengkapi diri sendiri yang memperkenankannya
bertautan rapat dengan bagian identik terbuka pada protein lain. Beberapa
bagian ini diperlukan untuk menyemaikan atau menukliasi amiloid. Bagian-bagian
menumpuk di atas satu sama lain membentuk lembaran-lembaran, dua menutup
bersama membentuk tulang punggung fibril. Ketika ia tumbuh, fibril dipagari
oleh sisa bagian protein host. Pada akhirnya, fibril ini pecah membentuk dua
fibril yang lebih kecil, yang masing-masing akan tumbuh dari kedua ujungnya
lagi dan seterusnya. "Kejadian nukliasi mungkin saja langka," kata
Eisenberg, "tapi begitu dimulai, dia akan menyebar." Dalam studi
mereka, tim Eisenberg menggunakan suatu algoritma komputer untuk menentukan
kapan bagian pendek protein memiliki potensi pembentukan steric-zipper,
berdasarkan perkiraan struktur tiga dimensinya. Setelah mengkalibrasi
bagian-bagian amiloid yang diketahui, tim itu mengaplikasikan algoritme ke
genom manusia, ragi yang berpotensi dan bakteri Escherichia coli dan menemukan
bahwa sekitar 15% bagian-bagian pendek ini yang disusun oleh gen-gen pada
organisme ini memiliki sifat ini. "Pada angka itu, kebanyakan protein
memiliki setidaknya beberapa bagian yang mudah membentuk amiloid," kata
Eisenberg. Kerja itu membantu mengklarifikasi mengapa denaturasi protein kadang
membawa kepada situasi amiloid, kata Jeffery Kelly yang merupakan ilmuwan
biologi struktural dan ahli amiloid di Institut Penelitian Scripps di La Jolla,
California. "Itu memberikan kita gagasan yang lebih baik tentang mengapa
beberapa protein harus sebagian membuka sebelum mereka mulai membentuk
amiloid-amiloid."
Eisenberg,
Dobson dan lainnya telah berspekulasi bahwa kelengketan yang melengkapi diri
sendir dari bagian-bagian pendek ini mungkin menjadikan mereka sebagai
blok-blok pembangun yang berguna pada tahap-tahap permulaan kehidupan di Bumi.
Lagi pula, laporan-laporan telah mulai memunculkan protein yang berfungsi
normal pada situasi amiloid, sebagai contoh, beberapa kelenjar hormon.
"Sekarang kita tahu lebih dari dua lusin amiloid alami, jadi situasi ini
jelas digunakan oleh biologi secara fungsional maupun disfungsional," kata
Eisenberg. Bahkan demikian, kata Kelly, amiloid alami ini "sangat
teratur", sebagai contoh, tersimpan dalam ruangan membran yang disebut
gelembung. "Itulah mengapa biologi bisa menggunakannya dan tidak menderita
konsekuensinya." Kebanyakan protein modern melipat ke dalam struktur
bundar. Tetapi pola pelipatannya begitu kompleks sehingga tidak mungkin dapat
berkembang dengan tidak sengaja. "Jika anda memiliki sebuah mesin yang
dapat memproduksi rangkaian protein secara acak, anda hanya akan mendapatkan
satu yang bisa tetap stabil pada keadaan bundar dan dapat larut.," kata
Dobson.
Sejumlah
mekanisme yang berkembang merupakan pokok yang mendasari stabilitas tersebut.
Ketika protein-protein pada mulanya disatukan dan mulai melipat, protein-protein
'chaperone' dan molekul-molekul terkait ada di sana untuk menjaga pembentukan
amiloid. Sistem lain bertugas mengenali, mengasingkan dan menghancurkan
amiloid-amiloid ketika mereka benar-benar terbentuk.
Keadaan
alami pelipatan menawarkan proteksinya sendiri yang kuat. Kelompok Eisenberg
memeriksa lebih dari 12.000 protein yang lipatannya, struktur tiga dimensi
sudah diketahui. Mereka menemukan bahwa 95% dari bagian-bagian yang diprediksi
rentan amiloid dikubur dalam struktur protein inangnya, dan yang terbuka
menjadi terlalu membelit dan tidak fleksibel untuk bergabung dengan bagian
lainnya. "Nampaknya kebanyakan protein telah berkembang untuk melipat
dalam suatu cara yang secara efektif menutup bagian-bagian rentan
amiloid," kata Eisenberg. Jadi evolusi tidak perlu membuang bagian-bagian
tersebut sekaligus.
sumber
Tidak ada komentar:
Posting Komentar